تأثير طفرات TP53في سرطانة الخلية الكبدية على التسرطن، التشخيص، الإنذار والعلاج

الباحثون المشاركون

د. باسم بطاح – د. رنا حلاق – د. مانفرد كوبر

منشور في

World Journal of Oncology Research, Volume 6, Pages 1-19, September 2020.


الملخص

مع ما ينوف عن 800 ألف وفاة سنوية تقريباً، تعتبر سرطانة الخلية الكبدية رابع أهم ورم سرطاني من حيث معدل الوفيات، الأمر الذي يعزى بصورة رئيسية للتشخيص المتأخر والاستجابة الضعيفة للعلاج. وبشكل عام، فإن قرابة 30% من الحالات تبدي طفرات في جين الـ TP53، مع تواتر مرتفع في إفريقيا والصين بالخاصة، حيث تتواجد طفرات نوعية (R249S) مرتبطة بفيروس التهاب الكبد البائي HBV والافلاتوكسين (AFB1) بنسبة 50% و 80% من الحالات على التوالي، الأمر الذي يجعل من  الجين الكابح للأورام p53 الجين الأكثر تطفراً في سرطانة الخلية الكبدية.

للـ p53 الطافر تأثير مباشر على التكون الورمي عبر تشويه العديد من المسالك التنظيمية، بما في ذلك تفعيل c-myc وإزالة تفعيل TAp63، مع كون هذا الأخير يرتبط بشكل مباشر ببدء برنامج انتساخ ما قبل غازي pro-invasive transcription program. إن تعطيل احتجاز الدورة الخلوية عبر الـ p53 وكذلك الموت المبرمج يلاحظ بصورة خاصة بالحالات إيجابية الـ HBV من خلال تدخل بروتين الـ HBx. وبصورة عامة فإن طفرات الـ  TP53ترتبط مع إنذار سيء، مما يجعل منها عامل إنذاري هام. في إحدى الدراسات البحثية الاستطلاعية تبين بأن نمط الإنذار المناعي المبني على التعبير التفريقي للجينات المرتبطة بالمناعة في حالات السرطانة الكبدية ذات النمط السوي WT مقارنة مع تلك ذات الـ p53 الطافر تتفوق أهمية على عوامل الخطورة السريرية المرضية لوحدها في التنبؤ بمدى خطورة الحصيلة السريرية السيئة.

تستخدم طفرة الـR249s  الســائدة في المناطق عالية الخطورة وذات السـويات المرتفعة من التــعرض للـ HBV، والـ  AFB1كالصين والصحارى الأفريقية، تستخدم كواصم بيولوجي للتحري المبكر عن السرطان في DNA الدم المحيطي.

هناك مفهوم جديد يقوم على مخطط علاجي ثنائي المرحلة ويستهدف بصورة خاصة الخلايا ذات الـ p53 الطافر لتحريض التشيخ senescence في المرحلة الأولى، ومن ثم إطلاق وتحفيز الموت الخلوي المبرمج في هذه الخلايا في المرحــلة التالية. كما تقوم إحدى الأســـــاليب على تثبيط ليـغاز الـ E3 ubiquitin ARF-BP1)) مما يكبح النمو ويوقف الدورة الخلوية في الطور M/G2 بغض النظر عن حالة الـ TP53. هذا ويعتبر ترميم فعالية الـ WTP53 عبر المعالجة الجينية طريقة واعدة وهامة بالنسبة للمرضى الذين يفتقرون للتعبير عن الـ p53.

يلخص هذا المقال الدراسات الحديثة ويقدم نتائجها في سياق بحث واحد مشترك وذلك من خلال ربط مفاهيمها وأساليبها بغرض إيجاد توصيف جديد وطرق حديثة ممكنة تعالج موضوع سرطانة الخلية الكبدية على جميع المستويات، بدءاً من ترصد المرض وتشخيصه، إنذاره، وانتهاء بالتطبيق العلاجي.

الكلمات المفتاحية: p53، طافر، سرطانة الخلية الكبدية، تكون الأورام، التشخيص المعالجة.

الرابط لقراءة كامل البحث

https://www.cosmosscholars.com/images/WJOR/WJOR-V6/WJOR-V6A1-Kuepper.pdf